Влияет ли глутатион на повреждение мозга у недоношенных детей?

 С непрерывным развитием технологий неонатальной интенсивной терапии выживаемость недоношенных детей, особенно с очень низкой массой тела, значительно увеличилась. Частота черепно-мозговых травм у недоношенных детей также увеличилась, и в качестве основной причины длительного неврологического развития у недоношенных детей они включают гипоксию-ишемию, инфекцию, гипогликемию, механическую вентиляцию и гипербилирубинемию[1] . 

Механизмы повреждения мозга у недоношенных детей включают эксайтотоксическое повреждение и свободнорадикальное повреждение, в котором свободные радикалы включают реактивные виды кислорода (супероксидный анион, гидроксильный радикал, перекись водорода и т.д.) и реактивные виды азота (оксид азота и его производные). При увеличении продукции свободных радикалов антиоксидантный резерв быстро истощается, цитозольные белки, липиды и ДНК окисляются, что приводит к ряду физиологических и патологических реакций, т.е. к окислительному стрессу. Недоношенные дети особенно чувствительны к окислительному стрессу, который часто приводит к серьезным повреждениям мозга. Чтобы противостоять окислительному стрессу, организм в процессе непрерывной эволюции выработал ряд защитных барьеров. Среди них глутатион, который в нормальных условиях уничтожает свободные радикалы кислорода и может выступать в качестве антиоксиданта, вступая в прямую реакцию с токсичными метаболитами или восстанавливая перекись водорода до воды и кислорода под действием соответствующих ферментов[2] . Кроме того, глутатион действует как металл-связывающий белок для поддержания гомеостаза внутриклеточной среды и нормального клеточного метаболизма[3] . Рассматривается влияние синтеза и метаболизма глутатиона на повреждение мозга у недоношенных детей.

 

1 Основные ферменты, участвующие в синтезе и метаболизме глутатиона

В синтезе и метаболизме глутатиона участвуют несколько ключевых ферментов. Глутамат/цистиновый транспортер (xCT) в клеточной мембране переносит цистин в клетку для синтеза глутатиона и цистеинсодержащих белков. Внутри клетки глутамат-цистеиновая лигаза (GCL) поглощает цистин для синтеза глутатиона и поддержания антиоксидантной способности клетки. Фермент глутатионпероксидаза окисляет глутатион до окисленного глутатиона, который восстанавливается до воды пероксидазой водорода. Окисленный глутатион восстанавливается до воды каталазой, а глутатион снова восстанавливается до глутатиона с помощью кофермента/II хинон-оксидоредуктазы 1. Синтез и метаболизм глутатиона - одна из важных антиоксидантных барьерных функций организма.

 

Важной функцией ХКТ в синтезе глутатиона является перенос внеклеточного цистина в клетку для синтеза глутатиона и перенос внутриклеточного глутамата из клетки для передачи сигналов нейротрансмиттера. Кроме того, ХКТ играет важную роль в развитии клеток нейронов, а астроциты, частично инактивированные ХКТ, теряют способность к пролиферации in vitro. Незрелые нейроны и клетки-предшественники олигодендроцитов, культивируемые in vitro, выражают значительно более низкий уровень ХКТ, чем зрелые клетки, что позволяет предположить, что незрелые клетки нейронов более восприимчивы к повреждениям, чем зрелые [4]. Экспрессия ХКТ на клетках нейронов сильно варьирует.

 

Исследования показали, что каталитическая субъединица xCT в нейрональных клетках мыши экспрессируется в нейронах, олигодендроцитах и микроглии, но не в астроцитах, и что подавление экспрессии xCT приводит к истощению глутатиона, дегенерации и демиелинизации нейронов и нарушению клеточного гомеостаза [5]. В другом исследовании было обнаружено, что мышиный xCT экспрессируется в основном на астроцитах, но не на нейронах, и что регуляция экспрессии xCT на клеточной мембране может способствовать поглощению цистина астроцитами, что может увеличить производство глутатиона, делая клетки периферических нейронов устойчивыми к окислительному стрессу[6]. Микроглия, обработанная мышьяком, конкурентно ингибирует ХКТ, вызывая внеклеточный дисбаланс цистина/глутамата, т.е. снижение цистина и повышение глутамата в культуральном растворе, что приводит к гибели периферических незрелых клеток нейронов, а добавление N-ацетилцистеина повышает выживаемость нейронов [7]. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что ХКТ играет важную роль в клеточной пролиферации, поддержании гомеостаза и обеспечении защиты нейронных клеток.

 

GCL - лимитирующий фермент синтеза глутатиона, состоящий из каталитической и регуляторной субъединиц, с помощью которого глутатион синтезируется из поглощенного цистина для поддержания антиоксидантной способности клеток, что является нейропротекторным действием [8]. Количество синтезируемого ферментом глутатиона контролируется рядом факторов, включая уровень GCL, соотношение двух субъединиц, субстрат для синтеза глутатиона, L-цистин, и ингибирование GCL отрицательной обратной связью с уровнем внутриклеточного глутатиона [9]. В исследованиях на животных подавление экспрессии гена GCL у крыс приводило к нарушению митохондриального гомеостаза глутатиона, дисфункции митохондрий и уменьшению количества нейронных клеток[10] . Отсутствие GCL в клетках нейронов приводит к значительному снижению выработки глутатиона, что, в свою очередь, повышает чувствительность клеток к гипоксическому повреждению [11]. Pehar et al. [12] обнаружили, что нокдаун регуляторной субъединицы GCL в астроцитах мыши привел к снижению уровня общего глутатиона на 80%, что привело к уменьшению защитного эффекта на нейроны. Некоторые исследования также показали, что при снижении активности GCL уровень глутатиона также продолжает снижаться, но уровень окислительного повреждения ДНК повышается; сверхэкспрессия GCL может значительно повысить уровень глутатиона, подавить окислительное повреждение ДНК и тем самым затормозить миграцию и рост опухолевых клеток [13]. Полиморфизмы в гене GCL существуют и влияют на его транскрипцию и уровень экспрессии, особенно когда клетки находятся в состоянии окислительного стресса, полиморфизмы этого гена могут быть обнаружены. Когда клетки подвергаются окислительному стрессу, полиморфизмы этого гена изменяют гомеостаз внутриклеточного глутатиона, что в конечном итоге приводит к восприимчивости клеток к повреждению окислительным стрессом. Поэтому в лабораторных условиях широко используются ингибиторы глутатиона, подавляющие действие GCL и тем самым снижающие синтез глутатиона, а нокауты GCL часто используются в животных моделях дефицита глутатиона. Кроме того, GCL играет ключевую роль в процессе развития и созревания клеток: нокаутные мышиные эмбрионы не созревали и страдали от массового апоптоза, но добавление глутатиона или N-ацетилцистеина в культуральную среду способствовало развитию луковицы эмбриона.

 

2 Фактор ядерной транскрипции Red Lineage 2 родственные факторы регулируют антиоксидантный стресс

Ядерный фактор эритроидного 2-родственного фактора 2 (Nrf2) - это основной лейцин-цинковый транскрипционный фактор, который действует как рецептор для экзогенных токсических веществ и окислительного стресса, а также как центральный регулятор клеточных антиоксидантных реакций. Он опосредует запуск кодируемых ниже по течению антиоксидантных белков и ферментов детоксикации против окислительного стресса, который является важным клеточным защитным механизмом.

 

В нормальных физиологических условиях Nrf2 связывается с ингибирующим его эпихлоргидрин-ассоциированным белком 1 в цитоплазме клетки, в результате чего Nrf2 становится адаптивным субстратом для убиквитин-лигазы E3, которая способствует убиквитинированию Nrf2 и его деградации 26S-протеасомой. При увеличении количества свободных радикалов и токсичных веществ электрофильные вещества модифицируют цистеиновые остатки эпихлоргидрин-ассоциированного белка 1 типа Кельха, вызывая конформационное изменение эпихлоргидрин-ассоциированного белка 1 типа Кельха, что приводит к диссоциации Nrf2 от эпихлоргидрин-ассоциированного белка 1 типа Кельха, а затем Nrf2 повышает стабильность и перемещается в ядро для связывания с элементом антиоксидантного ответа в антиоксидант-специфической промоторной области. В этом случае Nrf2 повышает стабильность и транслоцируется в ядро, где связывается с элементами антиоксидантного ответа в промоторной области антиоксидант-специфических генов и инициирует экспрессию ферментов детоксикации и антиоксидантных генов, что является наиболее распространенным способом активации Nrf2 и известно как путь Nrf2-элемент антиоксидантного ответа; кроме того, Nrf2 может быть активирован косвенно через фосфорилирование по путям шисплазмотропной-активированной протеинкиназы, протеинкиназы С и фосфатидилинозитол-3-киназы.

 

Nrf2 регулирует экспрессию многих цитопротекторных белков, таких как xCT, GCL, гемоксидаза, глутатионпероксидаза и редуктаза-независимая CoA/II хинон-оксидоредуктаза 1, которые участвуют в регуляции синтеза и обмена глутатиона и могут эффективно блокировать нейротоксичность из-за дефицита глутатиона и нарушения его утилизации, и таким образом защищать организм от воздействия реактивных веществ и токсичных веществ [14 ]. Это может защитить организм от активных веществ и некоторых токсичных веществ[14] . Эксперимент на животных, имитирующий повреждение головного мозга ишемией-гипоксией/реоксигенацией, показал, что ингибирование деградации Nrf2 и усиление его активности связывания с антиоксидантными реактивными элементами благоприятствует восстановлению клеток нейронов головного мозга после повреждения ишемией/реперфузией[15] . Во время окислительного стресса третичный бутилгидрохинон, являясь активатором Nrf2, выполняет свою антиоксидантную функцию, повышая уровень глутатиона, увеличивая стабильность Nrf2 и ингибируя убиквитинирование Kelch-подобного эпихлоргидрин-ассоциированного белка 1 для снижения апоптоза нейронов [16-17]. Кроме того, было установлено, что нейропротекторный эффект кальция, повышающего уровень глутатиона, опосредован Nrf-2, а нокдаун гена Nrf2 устраняет этот защитный эффект [18]. В клинических условиях активатор Nrf2 дикарбоксилат фумаровой кислоты также оказывает косвенное влияние на задержку гибели нейронов, повышая активность Nrf2[19]. Nrf2 и его активаторы также оказывают нейропротекторное действие, регулируя экспрессию гена xCT [20]. Однако вопрос о том, ослабляет ли отсутствие xCT нейропротекторный эффект, индуцированный Nrf2, требует дальнейшего изучения.

 

Установлено, что микроРНК (миРНК) тесно связаны с Nrf2 и антиоксидантными протеазами [21-22]. МиРНК - это эндогенные некодирующие одноцепочечные малые молекулярные РНК длиной 21-25 нт в растениях и животных. В клетках животных большинство миРНК предотвращают посттрансляционную трансляцию, связываясь с 3′-нетранслируемой областью мессенджерной РНК генов-мишеней, тем самым регулируя экспрессию генов. В модели сверхэкспрессии miR-144 не только увеличивал количество свободных радикалов кислорода, снижал цитотоксичность, уровень глутатиона и антиоксидантных ферментов в клетках нейробластомы SH-SY5Y, но и уменьшал экспрессию каталитической субъединицы GCL, регуляторной субъединицы GCL и Nrf2 [21]. Некоторые ученые с помощью количественного анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени обнаружили, что уровни экспрессии miR-27a, miR-28-3p и miR-34a в клетках левого желудочка после инфаркта миокарда выше, чем в других органах, и что эти миРНК усиливают окислительный стресс за счет подавления активности Nrf2, что приводит к сердечной недостаточности [22]. Эти исследования позволяют предположить, что миРНК могут снижать антиоксидантную способность клеток путем негативной регуляции Nrf2. Некоторые исследователи обнаружили, что miR140-5p непосредственно воздействует на 3′-нетранслируемую область Nrf2 и положительно регулирует экспрессию Nrf2, а также значительно повышает уровни редуктазы/II хинон-оксидоредуктазы 1 и гемоглобин-оксидазы, что приводит к значительному повышению антиоксидантной способности клеток через создание фенотипа острого повреждения почек, вызванного цисплатином у мышей [23]. Углубленное изучение регуляции окислительного стресса с помощью миРНК, вероятно, позволит в будущем разработать новый терапевтический подход к лечению инфекций, опухолей и аутоиммунных заболеваний.

 

3 Роль астроцитов в антиоксидантном барьере

Астроциты играют очень важную роль в борьбе с окислительным стрессом, а их нарушенная функция является важной причиной первичного и вторичного повреждения нейронов и других нервных клеток [24]. Астроциты - самые многочисленные клетки в мозге человека, и при различных степенях неврологической травмы астроциты активируются, изменяя свою морфологию и экспрессию функциональных белков, а также воздействуя на периферические нервные клетки, что приводит к глиальному рубцеванию. На ранних стадиях неврологической травмы активированные астроциты различными способами способствуют выживанию нейронов, но по мере прогрессирования травмы препятствуют их регенерации.

 

Важным защитным механизмом астроцитов при повреждении нервов является синтез глутатиона, который уничтожает токсичные продукты (кислородные радикалы, железо, окисленные липиды и т. д.), образующиеся в результате повреждения, тем самым подавляя повреждение, вызванное окислительным стрессом[2] . Этот процесс детоксикации требует достаточного уровня глутатиона в астроцитах, и при определенных условиях различные процессы детоксикации могут мешать или даже конкурировать друг с другом за глутатион; нарушение синтеза, рециркуляции и экспорта глутатиона в астроцитах может повлиять на глутатион-зависимую детоксикацию, что приведет к повреждению астроцитов и снижению антиоксидантной защиты других клеток мозга [25]. Было показано, что при совместном культивировании нейронов с астроцитами глутатион увеличивался в 1,5 раза и в 5 раз в течение 12 и 24 ч соответственно, что препятствовало росту глутатиона в нейронах и астроцитах. Было показано, что при совместном культивировании нейронов с астроцитами глутатион увеличивался в 1,5 и 5 раз в течение 12 и 24 ч, соответственно, и мог блокировать гибель и повреждение нейронов, индуцированные ротеноном и паракватом в коре головного мозга плода крысы [26].

 

Кроме того, совместно культивируемые астроциты могут повышать уровень глутатиона через рецептор орексина-А 1/протеинкиназу Cα/экстрацеллюлярную сигнал-регулируемую киназу 1/2/транспортер глутамата для повышения устойчивости к гипоксическим и гипогликемическим повреждениям [27]. Также было показано, что фосфоаденозин-активируемая протеинкиназа избирательно регулирует экспрессию регуляторной субъединицы GCL в астроцитах и способствует синтезу глутатиона, тем самым защищая нейроны[8] . Церебропротекторное действие астроцитов на новорожденных проявляется также в поглощении ими глутамата, что снижает токсичность глутамата на возбудимость головного мозга новорожденных, и синтезе астроцитами нейротрансмиттеров под действием пируваткарбоксилазы, что способствует нормальному развитию нейронов [28]. Очевидно, что астроциты являются основными клетками, синтезирующими глутатион в мозге, и играют важную роль в защите окружающих клеток мозга. Однако исследований, посвященных регуляции синтеза и метаболизма глутатиона незрелыми астроцитами, их реакции на травму и механизмам нейропротекции, относительно мало, и они требуют дальнейшего изучения.

 

4 Влияние уровня глутатиона на мозг недоношенных детей

Нет четкого заключения о том, отличается ли уровень глутатиона в мозге недоношенных детей от уровня глутатиона в мозге доношенных детей или взрослых. Вскрытие большой выборки показало, что уровень глутатиона в мозге новорожденных был таким же, как у пожилых людей, но выше у взрослых, предположительно потому, что взрослые подвергаются большему окислительному стрессу, который поддерживает более высокий уровень глутатиона.29 В одном из исследований материнская кровь на разных неделях беременности и пуповинная кровь при рождении контролировались на содержание окислительных продуктов, глутатиона и других окислительных стрессоров. В исследовании, в котором проводился мониторинг окислительных продуктов и глутатионпероксидазы в материнской крови на разных неделях беременности и в пуповинной крови при рождении, окислительные ферменты и антиоксидантные ферменты отрицательно коррелировали, и было выдвинуто предположение, что антиоксидантная система, в которой участвует глутатион, обеспечивает сохранение беременности[30].

 

У недоношенных и поврежденных неонатальных крыс уровень глутатиона ниже, чем у нормальных полновозрастных крыс, а апоптоз выражен сильнее [31]. Это может быть связано с тем, что метаболизм глутатиона зависит от ряда метаболических ферментов, и низкий уровень этих ферментов приводит к незрелому синтезу глутатиона и ограниченной способности поддерживать восстановленное состояние в ответ на окислительный стресс. Поэтому при гипоксическом повреждении коры головного мозга резерв глутатиона значительно снижается, а уровень окисленного глутатиона и перекисей липидов в ткани мозга повышается. Введение N-ацетилцистеина (предшественника синтеза глутатиона) новорожденным свинкам значительно снижает уровень медиаторов воспаления, интерлейкина-1β и ядерного фактора κB, и восстанавливает резерв глутатиона в ткани, тем самым оказывая нейропротекторное действие[32] . Приведенные выше исследования показали, что уровень интерлейкина-1β и ядерного фактора κB в коре головного мозга взрослых свиней выше, чем у взрослых свиней. Приведенные выше исследования показывают, что мозг недоношенных поросят менее способен синтезировать, метаболизировать и утилизировать глутатион, чем мозг зрелых особей, и что повышение активности анаболических ферментов глутатиона или введение N-ацетилцистеина может улучшить роль глутатиона в борьбе с окислительным стрессом.

 

5 Резюме

В настоящее время многие ученые в стране и за рубежом посвятили себя изучению механизмов развития, профилактических и терапевтических мер при черепно-мозговой травме у недоношенных детей с целью улучшения долгосрочного прогноза недоношенных детей с черепно-мозговой травмой. Однако все больше данных свидетельствует о том, что незрелость антиоксидантного барьера для синтеза и регуляции глутатиона в мозге недоношенных детей может быть важным механизмом восприимчивости недоношенных детей к травме мозга[7, 33-34] . Nrf-2-опосредованный антиоксидантный барьер с участием глутатиона играет важную роль в защите от различных внешних и внутренних стрессов, а астроциты, как наиболее многочисленные клетки мозга, также играют ключевую роль в защите клеток мозга. Предполагается, что более глубокое изучение синтеза и метаболизма глутатиона окажет глубокое влияние на профилактику и лечение черепно-мозговых травм у недоношенных детей.

 

Ссылки:

[1] Zhang Jian, Liu Guanghui, Zhao Yuwei, et al. Многоцентровое эпидемиологическое исследование черепно-мозговой травмы у госпитализированных недоношенных младенцев в провинции Аньхой [ J ] .  China Contemporary Paediatrics Miscellany, 2019 , 21 ( 2 ) : 114 -119 .

[2] Song JY, Kang SM, Lee WT, et al. Глутатион защищает эндотелиальные клетки мозга от индуцированного перекисью водорода окислительного стресса путем увеличения экспрессии nrf2 экспрессией nrf2 [ J] . Exp Neurobiol, 2014, 23 (1) :93 -103 .

[3] Xiao Z , La Fontaine S , Bush AI , et al. Молекулярные механизмы ферментов глутаредоксина: универсальные центры для тиол-дисульфидного обмена между белковыми тиолами и глутатионом. тиолами и глутатионом [ J ] .  J Mol Biol , 2019 , 431(2) : 158-177 .

[4] Shih AY , Erb H, Sun X, et al. Цистин/глутаматный обмен модулирует поступление глутатиона для нейропротекции от окислительного стресса и клеточной пролиферации [ J ].  J Neurosci, 2006, 26 ( 41 ) : 10514 - 10523 .

[5] Soria FN , Zabala A , Pampliega O , et al. Cystine/glutamate anti - porter blockage induces myelin degeneration [ J ] .  Glia , 2016 , 64 (8) : 1381-1395 .

[6] Miyazaki I , Murakami S , Torigoe N , et al. Neuroprotective effects of levetiracetam target xCT in astrocytes in parkinsonian mice [J] .  Neurochem, 2016, 136(1): 194 -204.

[7] Singh V , Gera R , Kushwaha R , et al. Hijacking microglial gluta - thione by inorganic arsenic impels bystander death of immature neurons through внеклеточный дисбаланс цистина/глутамата [ J ] .

Sci Rep , 2016 , 6 : 30601 .

[8] Guo X, Jiang Q, Tuccitto A, et al. Сигнальная ось AMPK-PGC-1α регулирует систему глутатиона астроцитов для защиты от окислительного и метаболического повреждения [ J ].  Neurobiol Dis , 2018 , 113 : 59 -69 .

[9] Chen Y , Shertzer HG , Schneider SN , et al.  Катализ глутамат-цистеиновой лигазы: зависимость от АТФ и субъединицы-модификатора для регуляции уровня глутатиона в тканях [ J ] .  J Biol Chem , 2005 , 280(40) : 33766-33774 .

[10] Feng W , Rosca M , Fan Y , et al. Дефицит Gclc в ЦНС мыши вызывает повреждение митохондрий и нейродегенерацию [ J ] .  Hum Mol Genet , 2017 , 26(7) : 1376 -1390 .

[11] Giordano G , Kavanagh TJ , Faustman EM , et al. Low-level domoic acid protects mouse cerebellar granule neurons from acute neuro - toxicity: Role of глутатиона [ J ].  Toxicol Sci, 2013, 132 ( 2 ) : 399-408 .

[12] Pehar M , Ball LE , Sharma DR , et al. Изменения в экспрессии белков и ацетилировании лизина, вызванные снижением уровня глутатиона в астроцитах [ J ] .  Mol Cell Proteomics , 2016 , 15 ( 2 ) : 493 -505 .

[13] Jia X, Guan B, Liao J, et al. Down-regulation of GCLC is involved in microcystin-LR-induced malignant transformation of human liver cells [ J] . Токсикология , 2019 , 421 : 49-58 .

[14] Gan L , Johnson GA . Окислительное повреждение и путь Nrf2-ARE при нейродегенеративных заболеваниях [ J] . Biochim Biophys Acta , 2014 , 1842 (8) : 1208-1218 .

[15] Chen X, Liu Y , Zhu J , et al. GSK-3βdownregulates Nrf2 in cultured cortical neurons and in a rat model of cerebral ischemia - reperfusion [ J] . Sci Rep , 2016 , 6 : 20196 .

[16] Lv Xia, Wu Sha, He Lin, et al. Effect of intervening agent tert-butylhydroquinone on the expression of Nrf2 and HO-1 in a rat model of delayed encephalopathy with acute carbon monoxide poisoning [ J] . Chinese Journal of Immunology, 2018 , 34 (2) : 204 -209 .

[17] Xue Yi-Hui, Chen F-Y, Wu Zan-Yi, et al. Нейропротекторные эффекты и механизмы Nrf-2 - антиоксидантного ответного элемента сигнального пути у крыс с травмой мозга [ J ] .  Китайский журнал геронтологии, 2016 , 36(20) : 4953 -4955 .

[18] Yao J , Peng S , Xu J , et al. Reversing ROS-mediated neurotoxicity by chlorogenic acid involves its direct antioxidant activity and activation of Nrf2 -ARE сигнального пути [ J ] .  Biofactors, 2019, 45 (4) : 616-626 .

[19] Ahuja M , Ammal Kaidery N , Yang L , et al. Distinct Nrf2 Signaling Mechanisms of Fumaric Acid Esters and Their Role in Neuropro - tection against 1-Methyl-4-henyl-1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridine - Induced Experimental Parkinson ′s-Like Disease[ J] . J Neurosci, 2016, 36(23) : 6332-6351 .

[20] Nishimoto S , Koike S , Inoue N , et al. Активация Nrf2 ослабляет карбонильный стресс, индуцированный метилглиоксалем в клетках нейробластомы человека: повышение уровня GSH является критическим событием в механизме детоксикации [ J] . уровня GSH является критическим событием для механизма детоксикации [ J] . Biochem Biophys Res Commun , 2017 , 483 ( 2 ) : 874 -879 .

[21] Zhou C , Zhao L , Zheng J , et al. MicroRNA-144 модулирует устойчивость к окислительному стрессу в клетках SH -SY5 Y путем регулирования ядерного фактора эритроидного 2-родственного фактора 2 и оси глутатиона [ J ] . фактор 2-глутатион оси [ J ] .  Neurosci Lett, 2017 , 655 : 21-27 .

[22] Tian C , Gao L , Zimmerman MC , et al.  Индуцированные инфарктом миокарда обогащенные микроРНК экзосомы способствуют дисрегуляции сердечного Nrf2 при хронической сердечной недостаточности [ J] . Am J Physiol Heart Circ Physiol , 2018 , 314 (5 ): H928-939 .

[23] Liao W, Fu Z, Zou Y, et al. МикроРНК-140-5p ослабляет окислительный стресс при остром повреждении почек, вызванном цисплатином, путем активации Nrf2/ARE пути через Keap1-независимый механизм [ J] . Exp Cell Res , 2017 , 360(2) : 292-302 .

[24] Smith JA , Braga A , Verheyen J , et al. RNA Nanotherapeutics for the Amelioration of Astroglial Reactivity [ J ] .  Mol Ther Nucleic Acids , 2018 , 10 : 103-121 .

[25] Dringen R , Brandmann M , Hohnholt MC , et al. Glutathione Dependent Detoxification processes in Astrocytes [ J] . Neurochem Res, 2015 , 40 (12) : 2570-2582 .

[26] Rathinam ML, Watts LT, Narasimhan M, et al. Опосредованная астроцитами защита фетальных нейронов коры головного мозга от ротенона и параквата [ J] . Environ Toxicol Pharmacol , 2012 , 33 (2) : 353 -360 .

[27] Shu Q, Zhang J, Ma W, et al. Orexin-A способствует поглощению Glu через OX1R/PKCα/ERK1 /2/GLT-1 путь в астроцитах и защищает совместно культивированные астроциты и нейронов от апоптоза при аноксии/гипогликемическом повреждении in vitro [ J ] .   Mol Cell Biochem , 2017 , 425 (1 /2) : 103 -112 .

[28] Brekke E , Berger HR , Widerφe M , et al. Glucose and intermediary metabolism and astrocyte-neuron interactions following neonatal hypoxia-ischemia in rat [ J] . Neurochem Res , 2017 , 42 ( 1 ) : 115 - 132 .

[29] Tong J , Fitzmaurice PS , Moszczynska A , et al. Снижается ли уровень глутатиона в стареющем мозге человека?[ J] . Free Radic Biol Med, 2016, 93 : 110 -117 .

[30 ] Yüksel S , Yiit AA . Уровни малондиальдегида и оксида азота, а также каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в материнской крови в разные триместров беременности и в пуповинной крови новорожденных [ J] . Turk J Med Sci, 2015, 45 ( 2 ) : 454 -459 .

[31] Maliszewski-Hall AM , Alexander M , TkáI , et al.  Дифференциальные эффекты внутриутробного ограничения роста на региональный нейрохимический профиль развивающегося мозга крыс [ J] . Neurochem Res , 2017 , 42(1) : 133-140 .

[32] Benterud T, Ystgaard MB, Manueldas S, et al. N-ацетилцистеин амид оказывает возможное нейропротекторное действие у новорожденных свиней после перинатальной асфиксии. асфиксии[ J] . Неонатология, 2017 , 111(1) : 12-21 .

[33] Sandström J, Broyer A, Zoia D, et al. Потенциальные механизмы зависимого от развития неблагоприятного воздействия гербицида параквата в 3 D культурах клеток мозга крыс. в культурах клеток мозга крыс 3 D [ J ].  Neurotoxicology , 2017 , 60 : 116-124 .

[34 ] Cattani D , de Liz Oliveira Cavalli VL , Heinz Rieg CE , et al. Механизмы, лежащие в основе нейротоксичности, индуцированной гербицидом на основе глифосата в Незрелый гиппокамп крысы: вовлечение глутаматной эксайтотоксичности[ J] . Токсикология, 2014 , 320 : 34 -45 .